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HELICOBACTER PYLORI DROGA RESISTENTE: NOVO DESAFIO EM GASTROENTEROLOGIA
Dr. Marcelo Magalhães
Prof. Titular de microbiologia da UFPe
No início dos anos 80 do século XX, na Austrália, Robin Warren e Barry Marshall destruíram o mito de que o estômago é um órgão estéril. Eles conseguiram cultivar em ágar sangue um microrganismo, o Helicobacter pylori, e demonstraram seu papel na etiologia das gastrites e úlceras pépticas. Essa descoberta causou verdadeira revolução na Gastroenterologia, desde que as úlceras gastroduodenais, em vez de antiácidos, passaram a ser tratadas com antibióticos. O reconhecimento dessa relevante contribuição científica pela comunidade internacional proporcionou àqueles pesquisadores o Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina de 2005.
O H. pylori é uma bactéria gram-negativa espiralar com ávida predileção pela mucosa gástrica humana (Fig. 1). Sua transmissão ocorre predominantemente pelo contacto direto entre as pessoas. Nos países desenvolvidos a rota oral-oral é mais freqüente, enquanto nas regiões em desenvolvimento a transmissão mais provável é a fecal-oral. Admite-se que aproximadamente 30% dos pacientes com dispepsia nos países desenvolvidos estejam infectados pelo H. pylori, prevalência que se eleva para 80% nos países em desenvolvimento. A despeito disso, o número de indivíduos que adoece é pequeno. Geralmente há apenas leve gastrite crônica, clinicamente irrelevante. Numa minoria de infectados, entretanto, a gastrite é acentuada e pode evoluir para úlceras gastroduodenais, gastrite atrófica, linfomas, adenocarcinoma gástrico e mesmo doenças extragástricas, como anemia ferropriva e púrpura trombocitopênica idiopática, processos patológicos que demandam a erradicação do microrganismo. A diversidade na resultante da infecção humana pelo H. pylori indica que há linhagens de H. pylori mais virulentas que outras e que a resposta do paciente à infecção é variável e dependente de seu polimorfismo genético.
Decorridos 25 anos da descoberta do H. pylori, a euforia inicial dos gastroenterologistas, resultante do sucesso obtido na erradicação da bactéria em aproximadamente 95% de seus pacientes, está sendo paulatinamente substituída pela frustração. Como já ocorreu com outras infecções bacterianas, há crescente número de observações relatando falhas terapêuticas com o uso das mesmas drogas que inicialmente foram eficazes.
TRATAMENTO
O III Consenso de Maastricht, realizado em 2005 e publicado em 2007, estabelece normas sobre os esquemas terapêuticos a serem usados na erradicação do H. pylori. É importante considerar se o paciente é virgem de tratamento (VT) ou se foi previamente tratado por uma ou mais vezes sem sucesso. Conhecer a prevalência de linhagens resistentes à claritromicina e ao metronidazol na comunidade ajuda a decidir que esquema empregar.
Situação l. Pacientes VT, prevalência regional de cepas resistentes à claritromicina e ao metronidazol menor que 15-20% e 40%, respectivamente. O tratamento padrão indicado é um esquema tríplice reunindo um inibidor da bomba protônica (IBP) aos antibióticos claritromicina e metronidazol durante, pelo menos, sete dias. Nas regiões de elevada prevalência de estirpes resistentes ao metronidazol, essa droga pode ser substituída pela amoxicilina, embora isso leve a uma diminuição do sucesso terapêutico de 97% para 88%. No Brasil, meta-análise de três inquéritos sobre a droga resistência do H. pylori publicados entre 2002-2003: Prazeres Magalhães & col., Godoy & col. e Mendonça & col., reunindo 447 pacientes, mostra uma prevalência de 14,3% de linhagens resistentes à claritromicina e de 50% ao metronidazol. No Recife, os dados são semelhantes. Portanto, no Brasil, é aconselhável substituir o metronidazol pela amoxicilina ou pela furazolidona. No caso de se escolher a furazolidona deve-se alertar o paciente para os graves efeitos colaterais que podem advir quando bebidas alcoólicas e certos medicamentos são utilizados durante o tratamento. Talvez, uma melhor alternativa fosse a levofloxacina. No Recife, todavia, estudo em andamento já aponta a ocorrência de 17% de cepas resistentes àquela fluoroquinolona.
Situação 2. Pacientes não-VT. Recomenda-se um esquema quádruplo envolvendo um sal de bismuto, um IBP e dois antibióticos. A conduta racional é escolher os antibióticos baseando-se no antibiograma. Se isso não é possível, mais uma vez, levar em conta a prevalência da droga resistência na região. No Recife, estudo em progresso mostra que a resistência à amoxicilina, tetraciclina, furazolidona ou rifabutina é ausente ou ainda muito rara. Portanto, recomenda-se usar ao lado do bismuto e IBP dois desses antibióticos. Desde que há uma referência sobre péssimos resultados obtidos com o uso da amoxicilina + tetraciclina, essa associação antibiótica deve ser evitada nos tratamentos de resgate.
Recentemente, variadas publicações oriundas da Itália reportam bons resultados com o uso de um esquema de tratamento seqüenciado, isto é, cinco dias do IBP mais amoxicilina seguidos de mais cinco dias do IBP mais claritromicina e tinidazol. Segundo esses autores a amoxicilina desorganizaria a parede celular da bactéria, impedindo a formação de canais de efluxo. Esses canais facilitariam a saída da claritromicina do citosol bacteriano, impedindo sua ligação aos ribossomos e a conseqüente inibição da síntese protéica. Essa abordagem terapêutica não foi ainda suficientemente avaliado em outros países para merecer indicação.
INSUCESSO TERAPÊUTICO
Qualquer que seja o esquema terapêutico escolhido, ele deve garantir uma concentração de droga capaz de inibir o crescimento bacteriano no local da infecção. Além disso, desde que as bactérias componentes da população não se encontram sempre no mesmo estágio de atividade metabólica ou de reprodução, a droga deve permanecer no local por tempo suficiente para que o máximo possível de microrganismos exponha às drogas sua estrutura alvo. No caso especial do H. pylori, a atividade de alguns antibióticos, como a amoxicilina, é prejudicada pela acidez estomacal, daí a necessidade de elevadas doses do IBP. Também, esse microrganismo, considerado por longo tempo como não invasor, pôde ser visualizado através da imunoeletromicroscopia ou da microscopia confocal dentro do citoplasma das células parietais; onde estaria ao abrigo de drogas incapazes de atingirem o espaço intracelular. Embora esses fatores tenham influência, as principais causas do insucesso terapêutico são, indiscutivelmente, a falta de aderência ao tratamento pelo paciente e a resistência às drogas da cepa bacteriana infectante.
No H. pylori, mutações gênicas pontuais, durante a replicação do DNA, são o único mecanismo responsável pela droga-resistência. A aquisição de genes de resistência do ambiente, através da transformação, também foi esporadicamente relatada. O H. pylori abriga plasmídeos, contudo eles jamais foram responsabilizados pela transferência de genes de resistência. Portanto, nesse microrganismo, a resistência aos antibióticos é transferida verticalmente, do ancestral mutante aos seus descendentes.
Comparado a outras bactérias, o H. pylori é um microrganismo hiper-mutável. Sua frequência de mutação é dependente do marcador considerado e varia muito entre as diversas linhagens bacterianas. Com referência à rifampicina, por exemplo, encontraram-se taxas de mutação elevadíssimas em algumas estirpes, 3x10-5, e em outras, taxas muito mais baixas, 4x10-8. Por outra parte, em relação à eritromicina a freqüência de mutação é menor, oscilando entre 1x10-7 e 5x10-9. Quanto maior for a população bacteriana no local da infecção, maior é a chance de ocorrerem mutações de resistência, eventualmente selecionáveis durante a antibioticoterapia. Considerando a média das taxas de mutação do exemplo acima, para que fossem encontradas bactérias resistentes a duas drogas seria necessária uma densidade populacional em torno de 1x1014; o que é impossível. Isso evidencia a importância das associações antibióticas.
Especial atenção, em qualquer esquema de tratamento do H. pylori, merece a claritromicina. Ela difunde-se com facilidade na mucosa gástrica, não tem a sua capacidade inibitória afetada pela acidez e é ativa contra bactérias localizadas intracelularmente. Embora a seleção de mutantes resistentes à claritromicina seja elevada, em torno de 40%, após o insucesso de esquemas terapêuticos incluindo essa droga, número ponderável de cepas permanecem ainda susceptíveis. Embora existam controvérsias, sugeriu-se a possibilidade de cepas resistentes reverterem à susceptibilidade após a suspensão do tratamento. Poder contar com a claritromicina em tratamentos de resgate seria muito bom. Para isso, entretanto, é absolutamente necessária a realização de um antibiograma demonstrando que a estirpe bacteriana é ainda susceptível.
Nos casos de cepas claritromicina resistentes, o sucesso de erradicação é mais elevado no esquema IBP + claritromicina + metronidazol que no esquema IBP + claritromicina + amoxicilina (50% v 18%, respectivamente). Isso se deve ao fato de o metronidazol difundir-se com mais facilidade na mucosa do estômago e de não ser afetado pela acidez gástrica, o que não ocorre em relação à amoxicilina. A superioridade da claritromicina sobre as outras drogas é evidenciada quando se usa IBP + claritromicina + metronidazol no tratamento de linhagens resistentes ao metronidazol. Neste caso, ainda se obtém um sucesso terapêutico da ordem de 72%.
ANTIBIOGRAMA
Embora o III Consenso de Maastrich proponha a realização de antibiogramas para o H. pylori apenas quando duas tentativas de erradicação falharem, a crescente disseminação de linhagens resistentes em indivíduos VT recomenda a realização do antibiograma de maneira irrestrita. Uma das premissas básicas que regem o tratamento racional de qualquer infecção bacteriana é conhecer a susceptibilidade aos antibióticos da linhagem bacteriana envolvida. Na prática clínica, um dos motivos que impedem a adoção dessa política é a demora na obtenção de resultados. Entretanto, 15 dias não fazem diferença sobre o resultado do tratamento de infecções crônicas e de longa duração, como aquelas ocasionadas pelo H. pylori; porém, o emprego de drogas para as quais o microrganismo é resistente, faz.
Na prática dos laboratórios clínicos o método rotineiro de testar a susceptibilidade do H. pylori é o E-teste (Fig. 2). Infelizmente o método é muito dispendioso, em média R$80,00 se quatro drogas são testadas. Dada a elevadíssima sensibilidade de muitas cepas bacterianas, cada fita impregnada com antibiótico exige uma placa de ágar sangue individual para evitar a confluência das elipses. Do ponto de vista custo/benefício, seria mais proveitoso testar apenas a sensibilidade à claritromicina.
Nos laboratórios que dispõem de um setor de Biologia Molecular, a opção mais prática é o emprego da PCR em tempo real. O resultado é conseguido rapidamente, porque não há necessidade de cultivar o microrganismo e o teste é relativamente barato. A quase totalidade das linhagens resistentes à claritromicina apresenta mutações pontuais no gene codificador do rRNA 23S: A2142G, A2143G e ou A2142C, facilmente reconhecíveis utilizando-se a PCR em tempo real com sondas TaqMan? (Fig.3). O sequenciamento do genoma do H. pylori, realizado em dois laboratórios distintos, mostrou que esse organismo possui duas cópias do gene codificador do rRNA 23S. A mutação é dominante, isto é, mesmo ocorrendo em apenas um dos alelos é suficiente para expressar o fenótipo resistente.
Concluindo: a progressiva disseminação de estirpes resistentes do H. pylory sugere a necessidade de se realizar antibiograma prévio para a escolha racional do esquema terapêutico, independentemente de tratamento prévio.
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